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喜前は関ヶ原の戦いで東軍について所領を安堵され、先祖代々の地である大村に大村藩を立藩した。
慶長7年（1602年）、キリスト教を信仰していた喜前は日蓮宗に改宗した。これは熱心な日蓮宗徒である加藤清正の影響であるともされ、その縁もあって加藤氏と大村氏は親密な関係にあったという。
慶長19年（1614年）、喜前の嫡男・純頼は玖島城の大改修に着手し、唯一地続きとなっていた東側にL字型の巨大な角堀を設け、城を陸地から切り離した。
さらに大手口を本丸北側から二の丸南側に移し、つづら折れが連続する通路に高石垣を築く厳重な構えとなった。
この時築かれた石垣には親交のあった加藤氏の築城技術が導入されたといい、玖島城にも熊本城のような扇の勾配が見られる。

元和2年（1616年）に喜前が急死し、家督を継いた2代藩主純頼もまたその3年後に急死、わずか2歳でその後を継いだ3代藩主純信も慶安3年（1650年）も急死し、例外的に末期養子を認められるなど、大村氏は度々断絶の危機に瀕した。
末期養子で家督を継いだ4代藩主純長の代でようやく藩政は安定し、玖島城内に九州初の藩校である集義館を開校するなど、大村藩発展の基礎を築いた。
純長は玖島城にも手を加え、城の南側に波を防ぐための波戸石を築き、三の丸の西端に藩主の御座船をはじめとする船舶を格納するためのドックである御船蔵を3基設けた。
以後は大きな改修は行われず、大村氏は転封が無かったことから古来より同じ領地を支配し続けた稀有な領主として明治維新を迎え、玖島城は廃城となった。