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ナッサウ家はウィレムがオラニエ公となってからはオラニエ=ナッサウ家と呼ばれるようになり、このオラニエ公ウィレム1世がネーデルラントの指導者としてスペインに対する反乱を主導することになる。
ネーデルラントは神聖ローマ皇帝カール5世の死後、その子フェリペ2世に与えられスペイン＝ハプスブルク家が治めていたが、狂信的と言えるほどカトリックに心酔していたフェリペはネーデルラントのプロテスタントを弾圧し、これをきっかけに1568年、80年間続くことになるスペインからの独立戦争、いわゆる八十年戦争が始まることになる。

当時ヨーロッパで最も近代化されていたスペイン軍は鎮圧を進めたが、カトリック勢力の強い南ネーデルラントがスペイン領に留まった一方で、北ネーデルラントはオラニエ公ウィレムを中心にユトレヒト同盟を結成し抵抗を続けた。
ネーデルラントはその名の通り低湿地が広がる天然の要害としてスペイン軍の行動を阻み、そのため戦争は長期化した。
攻防戦は野戦ではなく都市をめぐる攻城戦が主体で、南北ネーデルラントの境に位置するブレダも争奪戦の対象となった。

パルマ公率いるスペイン軍は1581年にブレダを占領したが、スペインはフランスのユグノー戦争へ介入するため主力軍をフランスに移動させたため、その隙を突き1590年に反乱軍がブレダを奪還した。
この時反乱軍を指導していたのがオラニエ公マウリッツで、彼が行った軍制改革はのちにヨーロッパ全体に広まり、軍事革命として大きな影響を与えることになる。
一方スペインは攻城戦の名手スピノラを投入しネーデルラントの諸都市を次々と攻略していった。
マウリッツとスピノラは互角の戦いを演じ、その間にもマウリッツによってブレダは強化されオラニエ=ナッサウ家の拠点となり続けたが、1624年にスピノラはブレダを包囲、約10ヶ月に渡る攻防戦の末に難攻不落を誇ったブレダは陥落した。
この時の降伏の場面をスペインの画家ベラスケスが『ブレダの開城』として描き、ブレダは八十年戦争でも最も有名で、かつスピノラの名声を伝える攻城戦の舞台として知られるようになった。
八十年戦争終盤、スペインは長期に渡る戦争で財政が破綻し、さらにフランスとの全面戦争が始まるなか、1637年にオラニエ公フレデリック・ヘンドリックによってブレダを奪われた。
以後ブレダは再びオラニエ=ナッサウ家の拠点となり、1648年のウェストファリア条約で正式に独立が認められたネーデルラント連邦共和国に属することとなった。